2017年，居住在宾夕法尼亚州费城的退休医疗管理顾问Lisa Dutton迎来了人生中的重要时刻，她被宣布乳腺癌痊愈，亲友们的欢庆声中，却藏着她心底挥之不去的隐忧。临床数据显示，在经治疗清除乳腺肿瘤的患者中，多达三分之一的人会面临癌症复发，有时甚至发生在数十年后，而乳腺癌并非个例，前列腺癌、肺癌、结直肠癌等多种癌症，都存在类似的远期复发现象。

这个萦绕在无数康复患者心头的阴霾，背后藏着一个容易被忽视的关键角色——休眠肿瘤细胞。这些看似“沉睡”的细胞，躲过初期治疗的围剿，潜伏在人体的隐秘角落，在未来某个时刻悄然苏醒，再次掀起风浪。过去十年间，科学界掀起了识别与研究休眠细胞的热潮，从其潜伏机制到苏醒诱因，再到靶向治疗策略，一系列研究正在逐步揭开癌症复发的神秘面纱，为攻克这一医学难题带来新的希望。

图自Nature

早在20世纪30年代，澳大利亚病理学家Rupert Willis就提出了休眠肿瘤细胞的存在，他将某些继发性癌灶归因于这类细胞的作用。但在随后的数十年间，这个假说并未被广泛接受，二十多年前，当宾夕法尼亚大学医师科学家Lewis Chodosh与同行探讨这一想法时，还遭遇了诸多反对。

当时的主流观点认为，抗癌药物应当能彻底清除癌细胞，复发性癌症更可能是全新病变，与既往诊断无关，制药公司也对为“已治愈”患者开发疗法兴趣寥寥。直到近年来，随着癌症治疗后患者生存期的延长，远期复发案例的不断积累，以及研究技术的进步，越来越多的证据浮出水面，才让休眠肿瘤细胞的研究逐渐走进大众视野。

如今，研究人员已经能通过多种细胞标记物，在身体多个部位识别出休眠肿瘤细胞，这些标记物不仅能帮助判断细胞是否处于生长分裂状态，还能追溯其起源部位，进而确定它们与何种癌症相关。不过现有方法并非完美，研究人员仍在努力确定界定这类细胞的关键特征，以及是否某些细胞比其他细胞更容易进入休眠状态。美国弗雷德·哈钦森癌症中心的癌症生物学家Cyrus Ghajar的研究发现，在癌症进展早期，甚至在疾病被确诊之前，休眠细胞就已脱离原发肿瘤，它们在循环系统中仅停留数分钟，便会离开血流，聚集于骨髓与淋巴结等特定部位。值得注意的是，即便是在这些特定微环境中，休眠细胞的数量也极为稀少，数百万健康细胞中仅有几个，这种“隐身”特性让它们很难被察觉。

癌细胞在经历一段时期的休眠后可能再度活跃，从而复发。图片来源：Science History

休眠细胞最显著的特点，就是生命活动停滞的状态，这使其能轻松躲避针对快速分裂细胞的传统疗法，比如化疗。需要明确的是，休眠状态与细胞衰老有着本质区别，衰老是细胞在死亡前停止分裂的自然过程，而休眠肿瘤细胞的衰老和静止状态尚未得到明确定义，科学家仍在试图厘清这些差异。更关键的是，在适当条件下，休眠细胞能重新启动分裂程序，一旦苏醒，这些细胞会增殖形成肿瘤，并完整复现原发肿瘤的复杂特性。这一发现促使部分研究者提出猜想，休眠肿瘤细胞可能就是所谓的癌症干细胞，这类细胞通过自我更新与分化能力催生肿瘤，或至少是具有类似干细胞特征的癌细胞。

休眠肿瘤细胞确实具有某些通常与干细胞相关的特征，例如特定基因的过表达，纽约斯隆·凯特琳研究所所长、癌症生物学家Joan Massagué就指出，干细胞大部分时间处于休眠状态，仅在损伤或疾病发生后才会被激活，这使它们成为休眠癌细胞研究的理想参照模型，不过癌症干细胞的存在本身仍是个有争议的概念。

随着先进实验技术的发展，研究者能够更密切地观测单个细胞，如今已可识别、分离并富集休眠肿瘤细胞以供深入研究。Chodosh和宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院肿瘤内科学专家Angela DeMichele的团队，正在开发一种鉴定休眠细胞的检测方法，该方法灵敏度远高于现有技术，或许能更精准评估休眠细胞的携带人群范围。

与此同时，Ghajar也在建立起一种新的方式来理解这些细胞，他的研究发现，癌细胞一旦扩散，其形态、大小和行为常会发生改变，比如一个来自乳腺肿瘤的休眠细胞进入骨髓后，并不会像人们预期的那样保留乳腺癌细胞的诸多特征，这意味着研究者必须超越基于统一特征的定义方式，转而通过比对这些细胞与原始肿瘤的突变来界定播散性癌细胞，真正从基因组信息的角度，揭开休眠癌细胞的神秘面纱。

在界定休眠状态的基础上，研究者更希望探明细胞如何及为何进入休眠，以及哪些因素会触发它们的苏醒，这两个问题的答案，是破解癌症复发难题的关键钥匙。美国丹娜-法伯癌症研究所的免疫学家Judith Agudo认为，细胞进入休眠很可能是一种自我保护机制，在肿瘤内部，单个细胞或许能免受免疫系统攻击，但一旦脱离集体，在体内迁移到新位置的过程充满压力，绝大多数脱离的细胞会在此过程中死亡，休眠就是适应这种恶劣环境的生存方式。

研究表明，细胞在休眠期间并非完全“静止”，而是会与其微环境持续对话，并通过自我调整主动维持休眠状态。例如，休眠细胞会改变涉及细胞存活的基因表达模式，其中就包括一个称为mTOR通路的核心代谢与生长调控枢纽，这个通路的调整能让细胞降低代谢水平，减少能量消耗，以“省电模式”维持生存。同时，这些细胞还利用一种名为自噬的自我循环机制，重新利用内部资源，在极少外界供给的情况下存活，这种“自给自足”的能力，让它们能在人体的隐秘角落潜伏多年而不被发现。

流感感染会迫使休眠肿瘤细胞（绿色）开始生长分裂。图片来源：Bryan Johnson

休眠细胞与其外部环境，包括免疫系统之间，存在着错综复杂的互动关系，这种互动不仅参与诱导休眠，也涉及休眠状态的维持与终结。美国蒙特菲尔-爱因斯坦综合癌症中心癌症休眠研究所创始主任Julio Aguirre-Ghiso的团队研究发现，肺部的巨噬细胞会产生一种特定蛋白质，该蛋白能与休眠的乳腺癌细胞结合并强化其休眠状态。

其他研究也揭示了休眠细胞的逃避免疫监测机制，它们能巧妙避开T细胞和自然杀伤细胞的“巡逻”，在免疫系统的眼皮底下安然潜伏。综合来看，这些研究表明，休眠细胞通常会保持沉睡状态，直至免疫环境格局因某种原因被打破，使平衡发生足以让细胞“安全苏醒”的倾斜。

近年来的研究已经发现，多种因素都可能成为唤醒休眠癌细胞的“开关”，其中最常见的就是损伤或疾病。细胞损伤、COVID-19感染及流感感染，都被证实与细胞脱离休眠状态存在关联，当人体遭遇这些状况时，免疫系统会被激活，身体的微环境发生改变，原本稳定的平衡被打破，给了休眠细胞苏醒的机会。

除此之外，衰老、纤维化、慢性压力或生活方式选择，也可能成为重新激活的诱因。美国塔夫茨大学生物医学工程师Shelly Peyton的研究聚焦于纤维化，也就是受损部位纤维结缔组织的异常增生，这种现象常与癌症相关，因为组织硬化会促进肿瘤生长并加强细胞间信号传递。值得注意的是，休眠细胞常驻的骨髓环境本身柔软，Peyton指出，自然的年龄相关性骨密度下降，也就是骨质疏松，或曾患乳腺癌女性的激素变化，都有可能触发纤维化，进而唤醒潜藏在骨髓中的癌细胞。

对于这些休眠癌细胞而言，苏醒的过程更像是一场概率的博弈，Shelly Peyton解释说，细胞在微小扰动后会不断尝试脱离休眠状态，却往往会遭遇免疫系统的清除。

但当身体的内环境发生重大改变，免疫系统的监视能力下降，或者细胞获得了足够的生存资源时，这场博弈的天平就会倾斜，癌症转移往往就此爆发。从细胞的自我保护到微环境的影响，从基因表达的调整到外界诱因的刺激，休眠癌细胞的沉睡与苏醒，是一场涉及多层面、多因素的复杂博弈，而解开这场博弈的规则，正是攻克癌症远期复发的核心所在。

癌细胞图示，图自unsplash

2018年，美国食品药品监督管理局将癌症疗法的范围扩展到不仅包括缩小肿瘤，还包括预防或延缓继发性肿瘤生长，这一政策调整，为针对休眠细胞的治疗研发带来了重要的监管层面推动。目前，大多数靶向休眠状态的研究团队，都致力于通过就地清除休眠细胞来预防癌症复发，而现有的研究方向，主要围绕免疫疗法、靶向细胞通路、联合治疗等多个维度展开，尚未出现能一招制胜的方法，个性化的联合方案成为研究的主流趋势。

一种重要的治疗策略，是让休眠细胞暴露于巡游的免疫细胞视野中，从而被免疫系统识别并清除。Ghajar认为，休眠细胞之所以能隐藏，并非依靠某种精妙的免疫逃逸机制，而是因为接触它们的T细胞数量不足，基于这一观点，他和团队正在研究CAR-T细胞疗法是否能够提高免疫细胞与休眠肿瘤细胞的接触概率。

CAR-T细胞疗法的原理，是对患者自身免疫细胞进行基因改造，使其能够精准识别并攻击癌细胞，这种疗法在血液肿瘤治疗中已经展现出显著效果，而将其应用于休眠肿瘤细胞的清除，或许能为癌症复发的预防提供新的思路。

另一些研究者则将目光投向癌细胞赖以存活的信号传导与代谢通路，那些通过不依赖细胞分裂的机制来靶向活跃癌细胞的治疗方法，可能对休眠肿瘤细胞同样有效。Aguirre-Ghiso就专注于靶向允许细胞在恶劣环境中存活的通路，他指出，活跃细胞与休眠细胞都依赖相似的机制持续出现在不该出现的地方，基于这一发现，他在纽约联合创立了一家名为HiberCell的公司，开发出一种能抑制PERK酶的分子。

PERK酶参与细胞在应激刺激后恢复稳定状态的过程，也就是“整合应激反应”，该PERK抑制剂通过适度破坏这种应激反应来实现细胞清除。基于临床前期研究结果，美国食品药品监督管理局已对该抑制剂针对胃癌及其他实体瘤的治疗方案予以加速审批，研究团队于2023年完成了I期临床试验，尽管该试验主要针对一般性的癌细胞，但他们正在动物模型中研究该分子对肺部和骨髓内休眠肿瘤细胞的清除效果。

阻断自噬作用，也是靶向休眠细胞的重要研究方向，澳大利亚奥利维亚·纽顿-约翰癌症研究所的乳腺癌专家Robin Anderson表示，由于这类细胞维持存活所需资源极少，即使仅剥夺其微少资源，也足以将其推向死亡螺旋。阻断自噬正是Lisa Dutton参与的CLEVER二期试验的目标，同时也是DeMichele与Chodosh所负责的另外两项研究的基础。这三项试验正在测试自噬抑制药物羟氯喹的单药疗效及联合疗法效果，联合方案包括干扰mTOR信号通路的药物、阻断细胞增殖的制剂，以及通过解除肿瘤伪装使其暴露于免疫系统的免疫疗法。

在CLEVER试验中，约50名乳腺癌患者接受了羟氯喹单药或联合mTOR抑制剂依维莫司的治疗，数据显示，仅接受羟氯喹或依维莫司单药治疗的患者，其休眠肿瘤细胞有所减少，而联合疗法的效果更为显著，经6至12个月联合治疗后，87%的参与者体内潜伏的休眠肿瘤细胞被清除。

肺癌肿瘤和恶性细胞，图示，图自unsplash

尽管在自噬抑制研究上取得了阶段性进展，但DeMichele也强调，休眠难题不可能仅靠单一方法解决。随着对休眠机制认知的深入及其复杂性的日益显现，多种疗法正在同步探索中，未来的治疗方向，必然是根据患者的具体情况，比如癌症类型、休眠细胞的分布位置、基因特征等，灵活选择治疗方案，打造个性化的“治疗工具箱”。而除了治疗手段的探索，长期随访也同样重要，Lisa Dutton参与的SURMOUNT监测试验已获得延长资助，这位六十余岁的患者同意接受未来20年的持续监测，对她而言，参与研究不仅有助于科研人员理解这些细胞，更让她感到自己正在为争取良好预后竭尽所能。

从20世纪30年代的假说，到如今逐步清晰的细胞机制与治疗策略，人类对休眠癌细胞的认知，走过了漫长而曲折的道路。Lisa Dutton的经历，是无数癌症康复患者的缩影，他们在痊愈的喜悦中，仍要背负着复发的隐忧，而休眠癌细胞的研究，正是为了驱散这份隐忧，为他们带来真正的安心。癌症的远期复发，不再是无解的医学难题，随着靶向治疗策略的不断优化，随着监测技术的持续进步，我们或许终将实现对休眠癌细胞的精准识别与清除。

但在这场与癌症的博弈中，我们还需要思考更多。休眠癌细胞的存在，提醒着我们癌症的复杂性远超想象，它不仅是细胞的异常增殖，更是一场涉及基因、微环境、免疫系统的多维战争。攻克癌症复发，不仅需要科研人员的不懈探索，更需要患者的积极参与，需要医疗体系的完善支持，需要全社会对癌症康复群体的持续关注。

未来的医学研究，不仅要追求治疗的效果，更要关注患者的生存质量，让每一位癌症患者，都能在治疗后重拾无虞的生活。当我们真正解开休眠癌细胞的所有秘密，或许就能迎来一个癌症不再复发的时代。

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