2025 年 10 月 6 日北京时间 17 时 30 分许，诺贝尔生理学或医学奖的揭晓吸引了全球科学界的目光。两位美国科学家玛丽・E・布伦科（Mary E. Brunkow）、弗雷德・拉姆斯德尔（Fred Ramsdell）和一位日本科学家坂口志文（Shimon Sakaguchi），因在外周免疫耐受方面的卓越贡献荣获这一殊荣。他们的发现如同一把钥匙，打开了免疫系统如何避免伤害人体自身的神秘大门，为医学领域带来了新的曙光。

缘起：坂口志文的哲学思考与科学探索

坂口志文是一位1951 年出生的日本科学家，他的科研之路与他独特的哲学思考紧密相连。早年，坂口志文曾梦想成为一名画家，也沉醉于文学作品之中，但在父母的鼓励下，他选择了攻读医学。然而，他对哲学的热爱并未减退，甚至在医学研究中也融入了哲学的思维方式。

1977 年，坂口志文从京都大学医学研究所辍学，进入爱知县癌症中心，在这里，他对自身免疫性疾病产生了浓厚的兴趣。他思考着血管受伤时凝血与不凝血的二分法，隐约觉得这背后隐藏着生物学的奥秘，就如同免疫系统能够精准地区分自身与非自身一样，其中必定存在着某种精妙的机制。

回到京都大学后，坂口志文前往美国留学，先后在斯坦福大学和加州大学等机构进行研究。回国后，他继续投身于研究工作，而他的妻子也一直与他在同一实验室并肩作战。

在 20 世纪 90 年代，科学界普遍认为免疫耐受仅通过胸腺中的 “中枢耐受” 机制实现，即 T 细胞在胸腺中成熟时，那些能够识别自身组织的 T 细胞会被清除。然而，坂口志文却对这一传统观点提出了挑战。他受到同事一项矛盾实验的启发：切除新生小鼠的胸腺，本以为小鼠的免疫系统会因 T 细胞减少而变弱，但如果手术在小鼠出生三天后进行，免疫系统反而会过度活跃，导致小鼠患上自身免疫性疾病。

为了深入探究这一现象，坂口志文在 20 世纪 80 年代初，从基因相同的小鼠体内分离出成熟的 T 细胞，并将其注射到没有胸腺的小鼠体内。结果发现，这些小鼠能够免受自身免疫性疾病的侵害，这表明存在一种特殊的 T 细胞，能够抑制自身免疫反应。

经过十多年的不懈努力，1995 年，坂口志文在《免疫学杂志》上发表了一项具有划时代意义的研究成果。他证明了存在一类全新的 T 细胞，这类细胞表面不仅携带 CD4 蛋白，还带有 CD25 蛋白，它们能够平息免疫系统的过度反应，被命名为调节性 T 细胞（regulatory T cells，Treg）。坂口志文的这一发现，如同在平静的湖面投下了一颗巨石，引发了科学界的广泛关注和深入思考。

© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。Ill. Mattias Karlén

递进：布伦科与拉姆斯德尔的基因探索之旅

在坂口志文发现调节性 T 细胞后，许多研究人员对其存在仍持怀疑态度，他们渴望看到更多确凿的证据。而此时，玛丽・E・布伦科和弗雷德・拉姆斯德尔登场了，他们的研究为调节性 T 细胞的存在和功能提供了强有力的支持。

故事要从一种名为多鳞屑小鼠（scurfy 小鼠）的特殊品系说起。20 世纪 40 年代，在美国田纳西州橡树岭的实验室里，研究人员在研究辐射的后果时，发现了一些雄性小鼠出生后不久就出现皮肤鳞屑剥落、脾脏和淋巴腺肿大的症状，且通常只能存活几周。后来，科学家们意识到这种疾病与 X 染色体有关，雄性小鼠（只有一条 X 染色体）病情严重，而雌性小鼠（有两条 X 染色体）症状轻微或正常。

到了 20 世纪 90 年代，分子生物学技术取得了一定的发展，布伦科和拉姆斯德尔开始对 scurfy 小鼠的病因展开研究。他们在美国华盛顿州博塞尔的 Celltech Chiroscience 生物技术公司工作，该公司致力于开发治疗自身免疫性疾病的药物，因此他们深知 scurfy 小鼠对于研究自身免疫性疾病的重要价值。

布伦科和拉姆斯德尔利用经典的定位克隆技术，如同侦探破案一般，将导致 scurfy 小鼠疾病的突变范围逐步缩小。他们发现，scurfy 突变位于 X 染色体的中部，经过艰苦的努力，他们成功地将可能区域缩小到大约 50 万个核苷酸，并找到了 20 个潜在基因。

 T 细胞如何发现病毒，© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。Ill. Mattias Karlén

接下来，他们对这些基因进行逐一排查，当检查到最后一个基因时，终于有了重大发现。他们发现 scurfy 小鼠的这个基因发生了两碱基的插入突变，导致阅读框移位，从而合成了一个残缺且无功能的蛋白质。由于该蛋白质的结构与已知的 “叉头 / 翼状螺旋” 转录因子家族同源，他们将这个新基因命名为 Foxp3。

为了进一步验证 Foxp3 基因的作用，布伦科和拉姆斯德尔进行了 “遗传救援” 实验。他们培育出携带正常 Foxp3 基因的转基因小鼠，并让其与 scurfy 小鼠交配。结果令人振奋，导入的正常 Foxp3 基因成功挽救了雄性 scurfy 小鼠，使它们不再受到自身免疫病的困扰，这无疑证明了 Foxp3 突变就是导致 scurfy 小鼠疾病的根本原因。

布伦科和拉姆斯德尔并没有满足于在小鼠模型中的发现，他们将目光投向了人类。通过与全球的临床团队合作，他们发现人类的 FOXP3 基因发生突变会导致一种名为 IPEX 综合征的严重自身免疫病。IPEX 综合征与 scurfy 小鼠的表型极为相似，患儿在生命早期就会出现严重的糖尿病、甲状腺问题、致命的肠道炎症等症状，通常活不过婴儿期。

2001 年，布伦科和拉姆斯德尔在《自然 - 遗传学》杂志上发表了他们的研究成果，揭示了 FOXP3 基因的突变不仅是 scurfy 小鼠疾病的病因，也是 IPEX 综合征的致病根源。这一发现将小鼠模型中的研究成果与人类疾病紧密联系起来，为理解自身免疫性疾病的发病机制提供了关键线索。

闭环：调节性 T 细胞与 FOXP3 基因的完美结合

布伦科和拉姆斯德尔对 Foxp3 基因的发现，为坂口志文所发现的调节性 T 细胞提供了重要的分子基础。2003 年，坂口志文通过实验证实，Foxp3 基因正是调节他在 1995 年发现的 CD4+CD25 + 调节性 T 细胞发育和功能的关键基因。

至此，三位科学家的研究成果形成了一个完整的闭环。坂口志文首先发现了调节性 T 细胞，布伦科和拉姆斯德尔找到了与调节性 T 细胞功能密切相关的 Foxp3 基因，而坂口志文又进一步证明了 Foxp3 基因对调节性 T 细胞的调控作用。

他们的研究揭示了免疫系统自我调节的分子机制，让我们对免疫耐受有了更深入的理解。原来，人体的免疫系统拥有一套精密的双重保险机制：一方面，通过胸腺中的中枢耐受过程，清除大部分可能攻击自身组织的 T 细胞；另一方面，通过调节性 T 细胞在外周组织中对 “漏网之鱼” 的 T 细胞进行监控和抑制，确保免疫系统在防御外敌的同时，不会误伤自身组织。

有害 T 细胞如何被消除，© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。Ill. Mattias Karlén

调节性 T 细胞就如同免疫系统的 “安全卫士”，它们时刻监控着其他免疫细胞的活性，一旦发现免疫反应过度，就会及时出手抑制，维持着免疫系统的平衡与稳定。而 Foxp3 基因则是调节性 T 细胞的 “主控开关”，它控制着调节性 T 细胞的发育和功能，确保其能够正常发挥作用。

三位科学家的发现为医学领域带来了巨大的变革，他们的研究成果不仅为理解自身免疫性疾病的发病机制提供了理论基础，也为开发新的治疗方法开辟了广阔的前景。在自身免疫性疾病的治疗方面，研究人员可以通过增加调节性 T 细胞的数量或增强其功能，来抑制过度活跃的免疫系统，从而缓解疾病症状。在器官移植领域，利用调节性 T 细胞可以降低机体对移植器官的排斥反应，提高器官移植的成功率。

而在癌症治疗中，研究人员则可以尝试 “关闭” 或清除肿瘤周围的调节性 T 细胞，让免疫系统重新识别并攻击癌细胞，为癌症的免疫治疗提供了新的思路和方法。

从 1995 年坂口志文发现调节性 T 细胞，到 2001 年布伦科和拉姆斯德尔发现 Foxp3 基因，再到 2003 年坂口志文证明 Foxp3 基因与调节性 T 细胞的关系，三位科学家历经多年的努力和探索，终于完成了这一伟大的科学发现。

调节性T细胞如何保护我们，© 诺贝尔生理学或医学奖委员会。Ill. Mattias Karlén

他们的研究成果不仅是对生命科学奥秘的一次深刻揭示，更是为全人类的健康福祉做出了巨大的贡献。2025 年诺贝尔生理学或医学奖授予他们，可谓实至名归，这不仅是对他们个人科研成就的高度认可，也是对他们为推动医学进步所做出努力的充分肯定。

相信在未来，随着对调节性 T 细胞研究的不断深入，将会有更多的患者受益于他们的发现，人类在攻克自身免疫性疾病、癌症等重大疾病的道路上也将迈出更加坚实的步伐。