近日，来自丹娜 - 法伯癌症研究所的研究团队宣布，一款名为达拉索拉西布（daraxonrasib，代号 RMC-6236）的口服药物，在针对晚期胰腺癌的 III 期临床试验中，将患者的中位生存期从 6.7 个月延长至 13.2 个月，近乎翻倍，死亡风险直接降低 60%。相关研究同步发表在《新英格兰医学杂志》，这一成果被全球肿瘤学界称为 “四十年来胰腺癌治疗领域最重大的突破”。

胰腺癌被称为 “癌中之王”，并非浪得虚名。这种癌症早期症状隐匿，超过半数患者确诊时已发生远处转移，失去手术机会。其 5 年生存率长期徘徊在 8%~12%，晚期患者的平均生存期通常不超过 7 个月。更棘手的是，超过 90% 的胰腺导管腺癌患者携带 RAS 基因突变，而这个靶点在过去四十年里一直被视为 “不可成药” 的禁区。达拉索拉西布的横空出世，不仅为胰腺癌患者带来了实实在在的生存希望，更标志着人类在攻克 RAS 驱动型肿瘤的道路上，终于迈出了决定性的一步。

nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2605555

胰腺癌的凶险，很大程度上源于其核心驱动基因 RAS 的特殊性。RAS 蛋白家族包括 KRAS、NRAS 和 HRAS 三个亚型，它们就像细胞增殖的 “分子开关”，正常情况下会在 “开启” 和 “关闭” 状态间循环，精准调控细胞的生长与分裂。一旦发生基因突变，这个开关就会被永久卡在 “开启” 位置，持续发出异常信号，驱动肿瘤细胞不受控制地疯狂生长。

在胰腺癌中，90% 以上的病例都是由 KRAS 基因突变导致，其中最常见的是 G12X 系列突变，包括 G12C、G12D、G12V 等亚型。这些突变使得 KRAS 蛋白始终处于与 GTP 结合的活性状态，不断激活下游的 MAPK、PI3K 等致癌信号通路，推动肿瘤进展。

人体胰腺与胆囊内部

从发现 RAS 基因突变与癌症的关联至今，已经过去了四十余年，但针对这一靶点的有效药物却迟迟未能问世。药物研发的核心困境在于 RAS 蛋白的特殊结构 —— 它体积小、表面光滑，缺乏传统小分子药物能够结合的 “口袋”，让药物分子难以附着并发挥作用。更麻烦的是，RAS 蛋白与 GTP 的结合亲和力极高，解离常数达到皮摩尔级别，常规药物根本无法与之竞争结合。

2021 年，全球首款 KRAS G12C 抑制剂终于获批上市，这是 RAS 靶向治疗的第一个重大突破。但这款药物存在明显局限，它只能针对 KRAS 蛋白的单一突变位点，适用人群极为有限，且临床数据显示患者在用药后很快就会出现耐药性。这种耐药性主要源于肿瘤细胞会通过多种机制绕过药物抑制，比如产生新的突变、激活其他信号通路等，导致治疗效果迅速下降。

美国得克萨斯大学 MD 安德森癌症中心的 Ecaterina Dumbrava 在接受采访时表示，胰腺癌药物研发领域已经 10 余年没有出现过如此重大的突破。在达拉索拉西布之前，晚期胰腺癌的标准治疗方案主要是化疗，包括吉西他滨联合白蛋白紫杉醇、FOLFIRINOX 等组合，但这些方案的疗效有限，且副作用显著，患者生活质量普遍不高。许多医生在临床中都面临着 “无药可用” 的困境，只能眼睁睁看着患者病情快速恶化。

这种困境不仅存在于胰腺癌领域。RAS 基因突变在多种恶性肿瘤中都扮演着关键角色，包括肺癌、结肠癌、黑色素瘤等，影响全球数百万癌症患者。攻克 RAS 靶点，被视为癌症治疗领域的 “珠穆朗玛峰”，谁能登顶，谁就有望改变整个癌症治疗的格局。

癌细胞图示，图自unsplash

达拉索拉西布的研发团队采取了一种与传统药物完全不同的策略，他们没有试图直接与 RAS 蛋白结合，而是发明了一种 “分子胶水” 技术，通过 “借力打力” 的方式实现了对 RAS 蛋白的全面抑制。

这款药物的核心创新在于其独特的三元复合物机制。它首先与细胞内的分子伴侣样蛋白环孢菌素 A（cyclophilin A）结合，形成一个稳定的复合物，然后这个复合物再与处于活性状态（GTP 结合）的 RAS 蛋白结合，无论 RAS 蛋白是否发生突变、发生何种突变，都能被有效捕获并抑制。这种相互作用会阻断 RAS 蛋白与下游效应分子的结合，从而彻底切断致癌信号传导通路。

Revolution Medicines 公司首席科学官 Mark Goldsmith 在接受采访时解释，这种设计思路巧妙地避开了 RAS 蛋白表面缺乏结合口袋的难题，利用细胞内天然存在的蛋白质作为 “分子桥梁”，让药物能够精准锁定并抑制活性 RAS 蛋白。与只能针对单一突变位点的第一代 KRAS 抑制剂不同，达拉索拉西布是一种 “泛 RAS 抑制剂”，能够同时阻断 KRAS、NRAS 和 HRAS 三个亚型的活性，覆盖了几乎所有 RAS 驱动型肿瘤。

2025 年，达拉索拉西布获得美国 FDA 的突破性疗法认定，这为其快速推进临床试验提供了支持。代号为 RASolute 302 的 III 期临床试验共纳入 500 名既往接受过治疗的转移性胰腺导管腺癌患者，采用开放标签设计，直接比较达拉索拉西布与标准化疗方案的疗效。

达拉索拉西布分子模型，图自维基百科

试验结果超出了所有人的预期。达拉索拉西布组的中位总生存期达到 13.2 个月，而化疗组仅为 6.7 个月，死亡风险比为 0.40，意味着患者死亡风险降低了 60%，且这一差异具有统计学显著性（p < 0.0001）。在无进展生存期方面，达拉索拉西布组为 7.2 个月，同样是化疗组 3.6 个月的两倍。更重要的是，药物的总体耐受性良好，安全性可控，未发现新的安全性信号，患者的生活质量也得到了显著改善。

亚利桑那大学癌症中心肿瘤科主任拉赫娜・什罗夫博士在看到试验结果时激动地流下了眼泪，她从事胰腺癌治疗 16 年，从未见过如此显著的生存获益。“这些结果具有颠覆性意义，我们看到了前所未有的生存率，” 什罗夫说，“Ras 革命已经到来，这项研究证明了以 Kras 为靶点治疗胰腺癌是可行且有效的”。

美国临床肿瘤学会首席医疗官朱莉・格拉洛博士则用 “全垒打” 来形容这项研究，她表示这不仅仅是一次完美的胜利，更是癌症治疗领域的一次范式转变。英国胰腺癌行动组织首席执行官宝拉・汉福德也认为，这一发现是她见过的治疗领域最重大的进展之一，为长期以来治疗选择极其有限的胰腺癌患者带来了真正的希望。

达拉索拉西布的成功，远不止于为胰腺癌患者提供了一种新的治疗选择，它更开启了一个全新的 RAS 靶向治疗时代，为攻克众多难以治疗的实体瘤带来了曙光。

达拉索拉西布分子结构图，图自unsplash

加州大学旧金山分校的 Kevan Shokat 教授，作为 RAS 靶向治疗领域的先驱之一，在接受采访时表示，达拉索拉西布的 III 期数据只是一个起点，而非终点。他指出，将达拉索拉西布与仅靶向 KRAS 单一突变位点的药物联用，有望进一步延长患者生存期，克服现有药物的耐药性问题。同时，研发团队正在对药物分子结构进行持续优化，以期降低毒副作用，提高治疗窗口。

Revolution Medicines 公司也在积极拓展达拉索拉西布的应用范围。目前，该药物正在进行肺癌和结肠癌的临床试验，这两种癌症同样有很高比例的 RAS 基因突变患者。公司的第二款 RAS (ON) 抑制剂 zoldonrasib（RMC-9805）也已进入 III 期开发阶段，用于治疗 RAS G12D 突变的一线转移性胰腺癌，并正筹备在 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌中开展 III 期研究。

更值得关注的是，达拉索拉西布的成功验证了 “分子胶水” 技术在靶向治疗中的可行性，为其他 “不可成药” 靶点的药物研发提供了全新思路。许多原本被认为无法通过小分子药物靶向的蛋白质，或许都可以通过类似的三元复合物机制被有效抑制，这将极大拓展癌症治疗的靶点范围。

然而，在庆祝这一重大突破的同时，我们也必须清醒地认识到，挑战依然存在。首先是药物的可及性问题，英国胰腺癌协会服务、研究和创新总监安娜・朱厄尔就指出，下一步是确保患者能够获得这类药物，因为一半的胰腺癌患者在确诊后短短三个月内就会死亡，他们等不起漫长的审批和普及过程。

其次是耐药性的长期管理。尽管达拉索拉西布目前显示出比传统药物更持久的疗效，但肿瘤细胞的适应性极强，长期用药后仍可能出现新的耐药机制。未来需要建立更完善的耐药监测体系，开发联合治疗方案，从多个角度抑制肿瘤生长，延缓耐药性的出现。

此外，药物的价格也是一个不容忽视的问题。作为一种突破性的靶向药物，达拉索拉西布的定价可能会很高，这将给患者和医疗体系带来沉重负担。如何在创新回报与患者可及性之间找到平衡，是制药企业和监管机构需要共同面对的挑战。

达拉索拉西布的成功，是人类与癌症抗争史上的一个重要里程碑，它让我们看到了攻克 “不可成药” 靶点的希望，也让 “癌中之王” 不再那么不可战胜。但这场战斗远未结束，胰腺癌的治疗依然面临诸多挑战，从早期诊断到精准治疗，从药物可及性到长期管理，还有很长的路要走。

这项针对500名患者的试验还发现，达拉西布的副作用比化疗更少。图片：Justin Paget

在与癌症的这场持久战中，每一个微小的进步都值得庆祝，每一个生命的延长都意义非凡。达拉索拉西布为我们带来的，不仅是 6.5 个月的生存延长，更是对科学进步的坚定信念，对生命尊严的执着守护，以及对未来的无限希望。

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